Si e' tenuto a Sirmione sul Lago di Garda dal 4 al 5 giugno il primo congresso mondiale sulle staminali in cardiologia. Un evento che ha raccolto ricercatori e specialisti da tutto il mondo per confrontare e presentare le rispettive esperienze.

Sono circa 300, nel mondo, le persone che hanno avuto interventi al cuore basati sull'uso di cellule staminali. Erano tutti in condizioni molto gravi, tanto che non avrebbero potuto affrontare gli interventi chirurgici di tipo tradizionale, ma grazie alle cellule staminali prelevate dal loro cuore, dal sangue o dal midollo, almeno in 30 hanno raggiunto una sopravvivenza di 2-3 anni e il loro cuore continua a battere.
Il prossimo passo per capire i motivi di questi successi e' costruire una sorta di catalogo delle staminali utili al cuore, hanno concluso gli esperti riuniti a Sirmione.
A seconda del tessuto dal quale proviene, infatti, ogni cellule staminale sembra essere specializzata in modo diverso: come se ognuna di esse fosse uno strumento particolarmente adatto ad un certo tipo di riparazione. "Differenti tipi di cellule per differenti pazienti" e' la prospettiva proposta da Doris Taylor, dell'universita' statunitense del Minnesota. "Anche se la terapia e' ancora agli albori e non possiamo parlare di risultati definitivi, stiamo comprendendo rischi e limiti. In questa fase e' necessario fare il massimo numero di prove, con il maggior numero di cellule prelevate da fonti diverse". Bisogna capire, insomma, se per riparare un certo difetto del cuore sia meglio utilizzare una cellula staminale prelevata dal midollo piuttosto che dai muscoli o dal tessuto adiposo.
Dalle ricerche in corso in tutto il mondo emerge infatti che quasi ogni tipo di cellula staminale ha un effetto benefico sul muscolo cardiaco. Quello che non si sa "e' perche' cio' avvenga e soprattutto quale sara' la dose adatta di staminali da trapiantare in ciascun paziente". La prospettiva piu' interessante, ha aggiunto Taylor, e' nella possibilita' di mettere a punto una terapia cellulare su misura per ciascun paziente.
Tra gli altri obiettivi a cui si sta lavorando, la possibilita' di utilizzare le cellule staminali come terapia d'urgenza nell'infarto, in sperimentazione clinica in Germania. La combinazione di cellule staminali con fattori di crescita per favorire la formazione di nuovi vasi sanguigni e' la via su cui punta il Giappone, con il gruppo dell'universita' di Kyoto diretto da Masashi Komeda. In Canada si sta guardando invece alla possibilita' di usare le cellule staminali per aiutare il cuore dei pazienti in attesa di trapianto ed evitare cosi' l'impianto di un cuore artificiale. E' infatti in preparazione un protocollo per impiantare le staminali insieme al cuore artificiale.

Ma le staminali coltivate in laboratorio potrebbero diventare "pezzi di ricambio" del tessuto del cuore ed essere utilizzate per riparare le lesioni provocate dall'infarto. L'esperimento, e' stato condotto in Francia, sulle pecore, dal gruppo di Thierry Folligueta, dell'ospedale Mutaliste Mountsouris di Parigi.
I primi frammenti di tessuto cardiaco coltivati in provetta ("patch", ossia toppe, come le hanno chiamate i ricercatori) sono stati finora impiantati nel cuore di agnelli e i primi risultati ottenuti sono incoraggianti: "abbiamo visto che avviene una stimolazione elettrica fra la patch e la parete del cuore e che fra essi si crea un sincronismo elettrico", ha detto Folliguet. Tuttavia, ha aggiunto, prima di passare all'uomo sono necessari ancora uno o due anni per essere pienamente sicuri del successo di questo intervento sugli animali. "Quando saremo sicuri, la tecnica potra' essere utilizzata per correggere i difetti cardiaci congeniti nei bambini". Vale a dire che le cellule prelevate dallo stesso bambino potranno essere coltivate in provetta per ottenere un frammento di tessuto da impiantare nel punto del cuore in cui si trova il difetto congenito. "Il trattamento in eta' pediatrica e' promettente perche' le cellule staminali prelevate da bambini molto piccoli possono assicurare una qualita' e una crescita superiori".
Negli esperimenti finora condotti sugli animali le cellule immature del cuore (cardiomiociti) sono state prelevate e fatte moltiplicare su un sottilissimo strato di materiale biocompatibile chiamato dacron, dalle dimensioni di una moneta da due euro. Nell'arco di un mese le cellule staminali si sono moltiplicate, la "toppa" cosi' ottenuta e' pronta per essere trasferita. Il nuovo tessuto e' stato inserito nell'atrio destro del cuore. Gli agnelli cosi' trattati sono stati rioperati a distanza di circa due mesi dall'impianto della patch per verificare se il nuovo tessuto si era integrato con quello del cuore.
"Abbiamo osservato un sincronismo elettrico e se per questo particolare aspetto abbiamo ancora bisogno di conferme definitive, siamo invece sicuri che le cellule impiantate sono vive".
Il prossimo traguardo cui sta lavorando il gruppo francese e' la possibilita' di costruire in laboratorio valvole cardiache del tutto compatibili con il paziente perche' ottenute a partire dalle cellule staminali del paziente stesso. "Lo stesso sistema potrebbe essere usato per costruire valvole completamente autologhe e rendere quindi non piu' necessario impiantare protesi artificiali, ma valvole costruite con lo stesso tessuto del paziente". Al momento, pero', l'ostacolo principale e' la mancanza di un materiale che sia nello stesso tempo biocompatibile, e quindi ben tollerato dall'organismo, e resistente alle turbolenze elettriche, che potrebbero provocare seri danni.


IERI, OGGI, DOMANI

Storia, stato della ricerca, prospettive delle cellule staminali in cardiologia.

IERI: Per il 15% dei pazienti per i quali non esiste, ad oggi, una prospettiva terapeutica valida, si e' reso necessario ricercare terapie alternative ai trattamenti standard. Tali terapie saranno utilizzate per curare patologie scarsamente aggredibili, pazienti che non rispondono adeguatamente alle terapie tradizionali e per curare danni considerati oggi irreversibili.
Negli ultimi anni sono state formulate due ipotesi terapeutiche: la neoangiogensi e la terapia cellulare.

Gli studi iniziali sulla neoangiogenesi hanno suscitato sin da subito un enorme interesse, presto scemato quando le evidenze sperimentali e cliniche ne hanno messo in luce gli effetti collaterali potenziali, tra cui il rischio di sviluppare tumori.

Messo da parte questo filone di ricerca, maggiori aspettative sono state riposte nella 'terapia cellulare', ossia nell'impianto di diversi tipi di cellule (cellule muscolari scheletriche, staminali, alternative) nel miocardio allo scopo di ottenerne un recupero funzionale.

Ecco in breve la storia dell'utilizzo di cellule staminali in cardiologia:
- 1998 - Race Kao, ricercatore dell'Universita' di Pittsburg presenta per la prima volta uno studio sull'utilizzo di cellule muscolari periferiche (prelevate dai muscoli scheletrici). Trapiantate nell'area cardiaca danneggiata dall'infarto, le cellule dovevano recuperare la funzione e la contrattilita'.
La comunita' scientifica mostra un certo scetticismo iniziale all'idea di poter utilizzare cellule dello stesso paziente cresciute, moltiplicate in laboratorio e poi reimpiantate in una zona scelta del cuore. Ma grazie anche ai risultati ottenuti dal trapianto cellulare in altri settori della medicina (trapianto di midollo, trapianto di cellule a livello del pancreas ecc.) aumenta interesse e speranza in tale settore della ricerca.
- 1998 - James Thomas all'Universita' del Wisconsin riesce a coltivare cinque linee cellulari prelevando cellule staminali da embrioni, il che fa sorgere prospettive esaltanti. Questo perche' la cellula staminale ha nel suo DNA i programmi genetici di qualsiasi tipo di tessuto: se impiantata essa ha la potenzialita' di seguirne l'esempio, differenziandosi in quel tipo di tessuto.
- 1999 - Dai primi studi sperimentali si passa alle valutazioni cliniche. Philippe Menasche' presso l'Ospedale Bichat di Parigi annuncia l'impianto di cellule muscolari scheletriche.
- 2001 - Donald Orlic pubblica su Nature i dettagli sperimentali di una ricerca sui topi eseguita all'NIH di Bethesda, da cui e' emerso che se in un'area colpita da infarto si trapiantano cellule staminali ben selezionate dal midollo osseo, queste sono in grado di ripristinare in breve tempo il 70% del miocardio leso.
- 2003 - Alcuni ricercatori guidati da Robert Kormos della scuola di Medicina dell'Universita' di Pittsburg, per dimostrare la reale efficacia delle cellule staminali, le hanno iniettate nelle parti danneggiate del cuore di alcuni pazienti ed hanno constatato che questi erano in grado di pompare piu' sangue di coloro che erano stati sottoposti al solo by-pass aorto-coronarico.


OGGI:
- Agosto 2003 - Nella Clinica per Malattie Cardiache dell'Universita' di Dusseldorf e' stato eseguito un esperimento a torace chiuso su un uomo di 46 anni. Cellule staminali sono state prelevate dal midollo osseo e iniettate attraverso un catetere nell'arteria coronaria piu' vicina all'area del cuore danneggiata. Al controllo dieci settimane dopo e' stato evidenziato un netto miglioramento della capacita' del cuore di contrarsi.
- Il professor Piero Anversa del New York Medical College ha dimostrato che il cuore e' dotato di cellule staminali PROPRIE e su questo e' stata inaugurata una nuova linea di ricerca.


DOMANI:
- La possibilita' di utilizzare delle sostanze che possano favorire l'attecchimento delle cellule a livello cardiaco, i 'fattori di crescita' o anche detti 'fattori angiogenetici' rappresentano un ulteriore aspetto investigato nella terapia "biologica" cardiaca.
- Altro settore riguarda l'uso di valvole artificiali ma rivestite di cellule del paziente stesso. Le attuali valvole biologiche, sono costituite da tessuto animale o prelevate dal cuore di animali, hanno dimostrato alcune lacune e sono soggette ad un deterioramento nel tempo. Rivestire le valvole artificiali con cellule del paziente, riconoscibili dal sistema immunitario dell'ospite, potrebbe condurre ad un significativo miglioramento della qualita' e della durata delle valvole stesse. La 'tissue valve engineering' ossia il trattamento di valvole tissutali e biologiche (non meccaniche) e' un filone molto attivo anche in Italia.


Intervista al Professor Cesare Beghi, Sezione di Cardiochirurgia (Dipartimento Di Scienze Chirurgiche) - Universita' di Parma

1) Cosa significa TERAPIA CELLULARE CARDIACA?
E' una terapia basata sull'utilizzo di cellule con caratteristiche diverse da quelle che costituiscono il muscolo cardiaco, nella maggior parte dei casi autologhe, ossia del paziente stesso (ad eccezione delle cellule staminali di origine embrionale), che impiantate o direttamente o attraverso il circolo coronarico nel muscolo cardiaco danneggiato da un evento ischemico (infarto), "riparano" il muscolo cardiaco.

2) Attualmente in quanti casi e' stata provata sull'uomo e con quali risultati?
Sono stati fatti alcuni tentativi sull'uomo con risultati discordanti tali da non suscitare entusiastiche certezze.
Per esempio: Menasche' nel 1999 al Bichat di Parigi - Impianto di cellule muscolari scheletriche- potenziale capacita' di generare aritmie.
Dusseldorf nel 2000 in paziente attraverso il circolo coronarico mediante catetere vengono iniettate cellule staminali prelevate da midollo osseo, con riduzione dell'area danneggiata. Nel 2001 a Padova iniezione diretta nel muscolo cardiaco di cellule staminali - Risultato scadente. Nel 2003 a Pittsburgh successo di impianto di cellule staminali in associazione a bypass aorto-coronarico. Nel 2004 al San Filippo Neri impianto in due pazienti di cellule staminali

3) Le staminali attualmente in sperimentazione sono sempre autologhe (ossia del paziente stesso)?
Si nella sperimentazione clinica.

4) In che modo le staminali raggiungono la zona che deve essere riparata?
O per impianto diretto durante intervento cardiochirurgico mediante iniezione nel muscolo cardiaco nella zona adiacente all'infarto o in ambiente cardiologico mediante iniezione con catetere intracoronarico.

5) In che modo sappiamo che il processo di differenziazione si sta verificando nel senso desiderato?
Nella sperimentazione clinica, il processo di differenziazione, inteso come recupero funzionale della zona di miocardio infartuato e sottoposto a terapia cellulare, viene riconosciuto ed evidenziato mediante indagini strumentali che vanno dall'Ecocardiografia (con mezzo di contrasto), alla PET (positron emission tomography) e alla RMN.

6) Sono stati fatti tentativi con diversi tipi di cellule (muscolari scheletriche, del midollo osseo, grasse) al momento quali sono quelle piu' adatte?
I risultati sono incoraggianti soprattutto nella terapia cellulare utilizzando le muscolari scheletriche
E le cellule staminali da midollo osseo autologhe.
A al proposito cito tre trials che sono tuttora in corso:
a) MAGIC (cellule muscolari scheletriche) iniziato nel 2003 con risposte positive.
b) STAMM (cellule di midollo osseo contenenti sia cellule ematopoietiche sia cellule staminali totipotenti)
c) TOPCARE-AMI ( cellule progenitrici endoteliali confrontate con cellule mononucleari di midollo osseo). Per ora nessuna differenza tra i due gruppi.

7) Quali sono i principali limiti della terapia cellulare?
Attualmente i risultati ottenuti e la relativa attualita' di questa terapia impediscono di caratterizzarne i limiti.
Ci sono molti dubbi sul destino di queste cellule, in particolare delle cellule staminali totipotenti. Se e' vero che hanno la potenzialita' se stimolate nella giusta direzione di diventare cardiomiociti, nessuno per ora puo' escludere la possibile crescita aberrante in senso tumorale.
Inoltre e' stato dimostrato nelle cellule muscolari scheletriche la possibile aritmogenicita'.
Non per ultimo la riproducibilita' degli esperimenti e quindi dei risultati.
E' uscito lo scorso mese su Nature un articolo molto critico sul gruppo di Anversa (New York) riguardo al fatto che un altro gruppo aveva ripetuto i suoi esperimenti seguendo tutti i passaggi senza ottenere gli stessi risultati .

8) Quali sono le patologie cardiache che piu' facilmente ne beneficeranno?
Le postinfartuali.

9) In questo momento lavorare con cellule staminali da embrione umano e' un problema per questo settore?
Le implicazioni etiche della moderna ricerca biotecnologia che utilizza cellule staminali provenienti da embrioni umani hanno scatenato un acceso dibattito in tutto il mondo. Il punto focale della questione e' la legittimita' di utilizzare cellule staminali dai primi stadi dell'embrione umano a scopo di ricerca.
Alcuni sostengono che poiche' la vita comincia dal concepimento, e poiche' il prelevamento delle cellule provoca la distruzione dell'embrione umano, le cellule non dovrebbero essere toccate. I sostenitori dell'utilizzo puntano le speranze sugli studi che mostrano che le cellule
Possono essere utili per la messa a punto di nuove cure per malattie cardiache.

10)Secondo una sua stima, entro quanti anni la terapia cellulare potrebbe essere utilizzata di routine?
Sono necessari molti numeri, cioe' pazienti, con almeno 5 anni di follow up per dimostrare se e' reale l'efficacia della terapia. Inoltre la mia impressione e' che ancora non siano ben delineate le strategie terapeutiche. La cosa piu' attuale e' la disperata corsa da parte di tutti gli scienziati cardiologi, cardiochirurghi, ematologi etc.etc, al risultato scientifico "storico", da Nobel, spesso a qualunque costo.